[파퓰러사이언스 이고운 기자] 김병수 교수(서울대학교) 연구팀이 암세포 주변에서 T세포의 면역 기능을 저하시키는 세포들을 제거해 T세포의 활성을 높여주는 기술을 개발했다고 한국연구재단(이사장 노정혜)은 11일 밝혔다.

항체 암치료제는 암세포가 우리 몸을 지키는 T세포의 기능을 저하시키지 못하도록 막는 몇 년 전 개발된 3세대 암치료제*로서 몇 가지 암에서 일부 환자를 완치시키는 놀라운 효과를 보여주었다.
* 1, 2세대 암치료제 : 1세대 화학항암제와 2세대 암유전자 표적 항암제는 말기 암환자의 수명을 몇 개월 연장시켜줄 수 있지만 완치 효과가 낮다.

이미 외국의 대형 제약회사들이 면역관문* 단백질(PD-1, PD-L1, CTLA-4)에 대한 항체를 상업화해 환자 치료에 사용하고 있고 몇 년 후에는 전 세계 시장규모가 연간 35조원에 달할 것으로 예상된다.
* 면역관문 : 암세포 표면에 발현되는 특정 단백질이 T세포 표면의 단백질과 결합하여 T세포의 암세포 공격을 저해하는 현상

아직까지의 항체 암치료제는 암세포에 의한 T세포 기능 저하에만 초점을 맞출 뿐 암세포 주변의 다른 세포에 의한 T세포 기능 저하는 예방하지 못했다.

연구팀은 면역을 유도하는 M1대식세포 유래물질 나노입자를 주입해 암세포 주변의 M2대식세포와 조절T세포를 제거함으로써 T세포의 활성이 억제되지 않게 유도했다.

개발된 나노입자를 PD-L1 항체와 함께 암에 걸린 동물에 주사하면 암 조직에서 M2대식세포와 조절T세포의 수가 눈에 띄게 줄어들고 T세포의 활성도 크게 향상되었으며 PD-L1 항체를 단독으로 사용할 때보다 암 조직이 현저히 줄어들었다.

김병수 교수는 “현재 상업화된 항체 암치료제의 효능을 더욱 높여서 암 환자의 완치율을 향상시키는 데 기여할 것”이라고 연구의 의의를 설명했다. 

이 연구 성과는 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(중견연구)의 지원으로 수행되었다. 저명 국제학술지 ACS 나노(ACS Nano)에 8월 22일 게재되었다.

■ 연구의 필요성

기존 항암약물 요법에서 화학항암제와 표적항암제 등이 사용되지만 약물에 대한 내성과 정상세포에도 작용하여 발생하는 부작용 문제 등으로 현재는 새로운 암치료법 개발이 요구된다.

이러한 기존 항암약물의 한계를 극복하고자 최근에는 암세포 주위의 미세환경이 암세포 성장에 미치는 영향에 대해 많은 연구가 진행되었다. 암세포가 분비하는 인자들에 의해 면역세포의 암세포 공격이 억제된다. 따라서 최근에는 암세포와 면역세포의 상호작용을 조절하여 암세포의 성장을 억제하는 면역치료법에 대한 연구가 활발히 진행 중이다.

면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor)는 면역치료법 중 하나이다. 암세포를 공격하여 사멸시키는 세포독성 T세포는 암세포에 의해 공격 능력이 약해진다. 최근에는 면역관문억제제가 개발되어 세포독성 T세포의 본래 기능을 되살릴 수 있다. 면역관문억제제의 효과는 기존 항암제와 비교해 높은 편이지만 낮은 비율의 환자에게만 효과가 있다는 한계점이 있다.

그 한계점의 원인으로 꼽히는 것 중 하나가 면역반응이 억제된 종양미세환경이다. 종양미세환경을 암에 비친화적으로 바꾸는 방법은 암세포를 공격하여 사멸시키는 데 기여한다. 따라서 종양미세환경을 변화시키는 접근법은 면역관문억제제의 한계를 극복할 수 있는 방법이 될 수 있을 것으로 사료된다.

■ 연구내용

대식세포는 항염증성(anti-inflammatory) M2대식세포와 염증성(pro-inflammatory) M1대식세포로 분극화(polarization)될 수 있다. 특히 M2 종양 관련 대식세포(tumor associated macrophage, TAM)는 종양미세환경에서 면역억제환경을 만들어 암의 성장을 돕는 것으로 알려져 있다. 연구팀은 종양미세환경에서 대다수인 M2 종양 관련 대식세포를 염증성 M1대식세포로 재분극화(repolarization)시켜 세포독성 T세포의 활성을 높이고 암세포의 성장을 방해하는 종양미세환경을 만들면 암세포 성장이 저해될 것이라고 가설을 세웠다. 그리고 이로 인해 면역관문억제제로 활성화된 세포독성 T세포의 암 치료 효과가 더욱 증진되는지를 확인하고자 했다.

M2 종양 관련 대식세포의 M1대식세포로 재분극화는 M1대식세포의 엑소좀을 모사한 나노미터 크기의 베시클(M1 대식세포 유래 nanovesicle, M1NV)을 통해 진행했다. 염증성 M1대식세포 내에 있는 유전물질을 담고 있는 M1NV를 통해 염증성 유전인자를 M2대식세포에 전달할 수 있다. 

M1NV의 처리는 암세포보다 M2대식세포에 많이 포식되고, M2대식세포에 포식된 후에 M2대식세포 표지마커의 감소 및 M1대식세포 표지마커의 증가를 야기함을 확인하였다. 

암세포를 이식한 마우스에 M1NV를 투여한 경우, 암의 성장이 저해됨을 확인하였고, M1NV를 면역관문억제제와 함께 투여한 경우 암 성장 억제 효과는 더욱 커졌다.

M1NV와 면역관문억제제 동시 투여의 시너지 효과는 재분극화된 M1대식세포와 면역관문억제제에 의해 활성화된 세포독성 T세포의 상호작용에 의한 것임을 확인하였다. M1대식세포는 암세포의 성장을 저해함과 동시에 세포독성 T세포의 암 공격을 돕는다.

■ 연구성과/기대효과

면역관문억제제가 낮은 비율의 환자들에게만 치료효과를 보인다는 한계점을 극복하기 위해 M1NV를 통해 종양미세환경을 암 성장에 비친화적인 환경으로 바꾸었고(M2대식세포와 조절T세포 수 감소, M1대식세포 수 증가), 이로 인해 세포독성 T세포의 암세포 공격 활성이 높아져서 면역관문억제제의 치료효과가 높아지는 것을 확인했다. 

이 연구에서 사용된 나노베시클은 환자 유래의 세포를 사용해 만들 수도 있으므로 실제 환자를 위한 임상연구로 연계될 수 있을 것으로 기대된다.